Wednesday, February 13, 2019

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Norethisteron - Wikipedia


Norethisterone
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Klinische Daten
Handelsnamen Allein: Aygestin, Camila, Heather, Micronor, Primolut N, andere; Mit EE : Lo Loestrin, Loestrin, Microgestin, Modicon Norinyl, Ortho-Novum, andere; Mit E2 : Activella, Activelle, Estalis, Kliogest, Necon, Novofem, Trisequens, andere
Synonyme NET; Norethindrone; NSC-9564; LG- 202; Ethinylnortestosteron; Norpregneninolon; Anhydrohydroxy-norprogesteron; Ethinylestrenolon; 17α-Ethinyl-19-nortestosteron; 17α-Ethynylestra-4-en-17β-ol-3-on; 17α-Hydroxy-19-norpregn-4-en-20-in-3-on
AHFS / Drugs.com Internationale Drug-Namen
MedlinePlus a604034
Wege der Verwaltung
Durch intramuskuläre Injektion (als NETE )
Drogenklasse Progestin; Progestogen
ATC-Code
Pharmakokinetische Daten
Bioverfügbarkeit 47–73% (Mittelwert 64%) [3] [3] [3] [3] [3] [19456557] [19456557] [19456557] 97%: [4]
Albumin: 61%; [4]
SHBG : 36% [1945957]
Metabolism Auch hauptsächlich CYP3A4 (Leber) [1] 5α- / 5β-Reduktase, 3α / 3β-HSD und Aromatase
Eliminierung Halbwertszeit 5,2–12,8 Stunden (Mittelwert) 8,0 Stunden) [2]
Identifiers
CAS-Nummer
PubChem [194590457] CID ] IUPHAR / BPS
DrugBank [19659033] ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
ECHA-InfoCard 100.000.619 Chemische Bearbeitung </th></tr><tr><th scope= Formel C 20 H 26 O 2
Molmasse 298,419 g / Mol g · mol [mol] –1
3D-Modell (JSmol)
Schmelzpunkt 203 bis 204 ° C (397 bis 399 ° F)
(Verify)

Norethisteron auch bekannt als norethindrone und wird unter den Markennamen verkauft Aygestin und Primolut N ist neben vielen anderen ein Progestin-Medikament, das in Antibabypillen, der Hormontherapie bei Menopause und zur Behandlung gynäkologischer Erkrankungen eingesetzt wird. [4][5] Das Medikament ist erhältlich wird sowohl in niedrigen als auch in hohen Dosierungen verwendet und wird sowohl alleine als auch in Kombination mit einem Östrogen verwendet und formuliert. [5][6] Es wird oral eingenommen. [4][5]

Zu den Nebenwirkungen von Norethisteron zählen Menstruationsunregelmäßigkeiten, Kopfschmerzen, Übelkeit und Brustschmerzen , Stimmungsschwankungen, Akne, vermehrtes Haarwachstum und andere. [7][8] Norethisteron ist ein Progestin oder ein synthetisches Progestogen und daher ein Agonist des Progesteronrezeptors, dem biologischen Ziel von Progestogenen wie Progesteron. [4][5] Es ist schwach androgene und östrogene Aktivität, meist in hohen Dosierungen, und keine andere wichtige hormonelle Aktivität. [4][9]

Norethisteron wurde 1951 entdeckt und war eines der ersten Progestine, die entwickelt wurden. [10][11][12] Es war das erste 1957 für den medizinischen Gebrauch allein eingeführt und 1963 in Kombination mit einem Östrogen als Antibabypille eingeführt. [12][13] Es wird manchmal als Progestin der ersten Generation bezeichnet. [14][15] Zusammen mit Desogestrel Es ist eines der wenigen Progestine, das als "Mini-Pille" zur Verhütung von Geburten weit verbreitet ist. [16][17] Norethisteron wird auf der ganzen Welt vermarktet. [18] Es ist als Generikum erhältlich. [19]

Neben Norethisteron selbst wurde eine Vielzahl von Prodrugs von Norethisteron wie Norethisteronacetat (NETA) und Norethisteron enanthat (NETE) unter anderem auf den Markt gebracht und haben ähnliche Wirkungen und Verwendungen. [20][21][22] NETA wird ähnlich wie Norethisteron mit dem Mund aufgenommen , während NETE durch Injektion in den Muskel verabreicht wird. [9] Viele Derivate von Norethisteron, wie Levonorgestrel und Desogestrel, wurden ebenfalls entwickelt und vermarktet. [4]



Medizinische Anwendungen


]Noch Ethisteron wird als hormonelles Kontrazeptivum in Kombination mit einem Östrogen - in der Regel Ethinylestradiol (EE) - in kombinierten oralen Kontrazeptiva und allein in Progestogen-Pillen angewendet. Es wurde auch gezeigt, dass Norethisteron auch bei Männern eine Hemmung der Leutinierungshormon- und Follikel-stimulierenden Hormonsekretion hemmt. [23] Ohne diese Hormone können reife Spermien in den Hoden nicht überleben. Dies bedeutet, dass Norethisteron auch ein wirksames männliches hormonelles Verhütungsmittel sein kann. Abgesehen von seiner Verwendung als Kontrazeptivum kann Norethisteron zur Behandlung von prämenstruellem Syndrom, Dysmenorrhö, Menorrhagie, unregelmäßiger Menstruation, Wechseljahrsbeschwerden (in Kombination mit Östrogen) oder zur Verschiebung eines Zeitraums verwendet werden. Es wird auch häufig verwendet, um Uterusblutungen in komplizierten nicht-chirurgischen oder voroperativen gynäkologischen Fällen und bei der Behandlung nicht ansprechender zyklischer Mastalgie vorzubeugen.

Eine weitere medizinische Verwendung von Norethisteron ist die Linderung von Schmerzen im Zusammenhang mit Endometriose. Tatsächlich haben 50% der Patienten, die wegen Endometriose-bedingter Schmerzen im Beckenbereich medizinisch oder chirurgisch behandelt wurden, von der Progestin-Therapie profitiert. Dies könnte auf die Tatsache zurückzuführen sein, dass Norethisteron während der Sekretionsphase die Proliferation des Endometriums induziert, was nachweislich die Beschwerden der endometrialen Schmerzen lindert. Ein anderer Weg, auf den Norethisteron wirken kann, um endometriale Schmerzen zu reduzieren, ist die Hemmung des Eisprungs. Schmerzen und Beschwerden der Endometriose sind während des Eisprungs schlimmer. [24]


Kontraindikationen [ edit ]


Norethisteron mit hoher Dosis (10 mg / Tag) wurde mit einer hepatischen Veno-Verschlusskrankheit in Verbindung gebracht und weil Von dieser nachteiligen Wirkung sollte Norethisteron nicht bei Patienten verabreicht werden, die sich einer allogenen Knochenmarktransplantation unterziehen, da es nach der Transplantation mit einer wesentlich geringeren Überlebensdauer nach einem Jahr einhergeht. [25]: 217 [26]


Nebenwirkungen [26]


edit ]


Bei Kontrazeptiva und Hormonersatzdosen (0,35 bis 1 mg / Tag) hat Norethisteron im Wesentlichen nur progestogene Nebenwirkungen. In den meisten klinischen Studien mit Norethisteron zur Empfängnisverhütung oder zur Behandlung der Menopause wurde der Wirkstoff mit einem Östrogen kombiniert. Aus diesem Grund ist es schwierig zu bestimmen, in welcher der Nebenwirkungen Norethisteron und in welchem ​​Fall Östrogen verursacht wurde solche Forschung. NETE, ein intramuskulär verabreichtes Prodrug von Norethisteron, das als lang anhaltendes Verhütungsmittel verwendet wird, wird jedoch ohne Östrogen verwendet und kann daher als Ersatz für Norethisteron verwendet werden, um seine Wirkungen und Verträglichkeit zu verstehen. In klinischen Studien waren die häufigsten Nebenwirkungen von NETE Menstruationsstörungen, einschließlich anhaltender Blutungen oder Flecken und Amenorrhoe. [25]: 253 Zu den anderen Nebenwirkungen gehörten periodische Bauchblähungen und Brustempfindlichkeit, beide davon Man nimmt an, dass dies auf Wassereinlagerungen zurückzuführen ist und mit Diuretika gelindert werden kann. [25]: 253 Es gab keinen Zusammenhang mit Gewichtszunahme, und Blutdruck, Blutgerinnung und Glukosetoleranz sind alle normal geblieben. [25]: 253 Es wurde jedoch eine Abnahme des HDL Cholesterins beobachtet. [25]: 253

Bei hohen Dosierungen (5 60 mg / Tag), beispielsweise bei der Behandlung gynäkologischer Erkrankungen, kann Norethisteron aufgrund seiner antigonadotropen Wirkungen Hypogonadismus verursachen und östrogene und schwache androgene Nebenwirkungen haben.


Androgen [ edit ]


Aufgrund seiner schwachen androgenen Aktivität kann Norethisteron bei manchen Frauen androgene Nebenwirkungen wie Akne, Hirsutismus und Stimmveränderungen von geringer Schwere hervorrufen (z. B. 10 bis 40 mg / Tag). [8] Dies ist jedoch insbesondere bei kombinierten oralen Kontrazeptiva, die Norethisteron und EE enthalten, nicht der Fall. [9] Solche Formulierungen enthalten niedrige Dosierungen von Norethisteron (0,35 bis 1 mg / Tag). [9] in Kombination mit Östrogen und sind tatsächlich mit einer Verbesserung der Aknesymptome assoziiert. [27][28] Sie sind in der Tat von der FDA zur Behandlung von Akne bei Frauen in den Vereinigten Staaten zugelassen. [9] 19659104] Es wird angenommen, dass die Verbesserung der Aknesymptome auf einen zwei- bis dreifachen Anstieg der Werte für das Sexualhormon-bindende Globulin (SHBG) und eine darauffolgende Abnahme der durch EE verursachten freien Testosteronspiegel zurückzuführen ist, was zu einer allgemeinen Abnahme führt Androgene Signalgebung im Körper. [29]

Die Talgdrüsen sind stark Androgensensitiv und ihre Größe und Aktivität sind potenzielle Marker für die androgene Wirkung. [30] Es wurde festgestellt, dass eine hohe Dosis von 20 mg / Tag Norethisteron oder NETA signifikant stimuliert die Talgdrüsen, wohingegen niedrigere Dosierungen von 5 mg / Tag bzw. 2,5 mg / Tag Norethisteron bzw. NETA die Sebumproduktion nicht signifikant stimulierten und folglich als signifikant ohne Androgenität angesehen wurden. [30] Dosen von Norethisteron von 0,5 to Es wurde festgestellt, dass 3 mg / Tag die SHBG-Spiegel dosisabhängig senken (und somit die hepatische SHBG-Produktion unterdrücken), ein weiterer hochsensitiver Marker für Androgenität. [31]

Eine große klinische Studie von Hohe bis sehr hohe orale Dosierungen von Norethisteron (10 bis 40 mg / Tag), die über einen längeren Zeitraum (4 bis 35 Wochen) verabreicht wurden, um Fehlgeburten bei schwangeren Frauen zu verhindern, stellten fest, dass 5,5% der Frauen ein mildes a ndrogene Nebenwirkungen wie leichte Stimmveränderungen (Heiserkeit), Akne und Hirsutismus und 18,3% der weiblichen Mütter, die von den Müttern geboren wurden, zeigten meist nur eine leichte Virilisierung der Genitalien. [8] Mütterliche androgene Symptome traten am häufigsten auf Frauen, die über einen Zeitraum von 15 Wochen oder mehr eine Dosis von 30 mg Norethisteron / Tag oder mehr erhalten hatten. [8] Bei den weiblichen Säuglingen, die eine Virilisierung der Genitalien erlebten, war die einzige Manifestation in 86,7% der Fälle unterschiedlich, aber fast immer leichte Vergrößerung der Klitoris. [8] In den restlichen 13,3% der betroffenen Fälle kam es zu einer deutlichen Vergrößerung der Klitoris und einer partiellen Verschmelzung der Labioskrotalfalten. [8] Die in diesen Fällen verwendeten Dosierungen betrugen 20 bis 40 mg / Tag. [19659] [8]

In einem Brief an die Herausgeberin zum Thema Virilisierung durch hohe NETA-Dosierungen bei Frauen äußerte ein Arzt, dass er nicht die "geringsten Anzeichen von Virilisierung" beobachtet habe und dass es dort gelegen habe "sicherlich kein Hirsutismus und keine Stimmveränderung" bei 55 Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs, die sie bis zu sechs Monate lang mit 30 bis 60 mg Norethisteron pro Tag behandelt hatten. [32]

Hohe Dosierung Norethisteron wurde zur Unterdrückung der Menstruation bei Frauen mit schwerer intellektueller Beeinträchtigung eingesetzt, die nicht in der Lage waren, mit ihrer eigenen Menses umzugehen. [33][34] Eine Studie mit 118 nulliparen Frauen, die 2 bis 30 Monate lang mit 5 mg Norethisteron pro Tag behandelt wurden, ergab, dass das Medikament eingesetzt wurde war bei der Erzeugung von Amenorrhoe bei 86% der Frauen wirksam, wobei in den verbleibenden 14% Durchbruchblutungen auftraten. [33] Nebenwirkungen, einschließlich Gewichtszunahme, Hirsutismus, Akne, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, scheinen nicht in der Häufigkeit zuzunehmen und Bei keiner der Frauen wurden "störende Nebenwirkungen" festgestellt. [33][34] Eine weitere Studie mit 5 mg Norethisteron pro Tag bei 132 Frauen erwähnte auch keine androgenen Nebenwirkungen. [35] Diese Ergebnisse deuten auf ein geringes oder kein Risiko für Androgen hin ic Nebenwirkungen mit Norethisteron in einer Dosierung von 5 mg / Tag. [33][34] Eine Studie mit 194 Frauen, die mit NETA über einen Zeitraum von durchschnittlich 13 Monaten behandelt wurden, um Symptome von Endometriose zu unterdrücken, zeigte keine Nebenwirkungen 55,2% der Patienten, Gewichtszunahme bei 16,1%, Akne bei 9,9%, Stimmungsstabilität bei 8,9%, Hitzewallungen bei 8,3% und Stimmvertiefung bei zwei Frauen (1,0%). [36]


Estrogen [ edit ]


Norethisteron ist schwach estrogen (durch Umwandlung in seinen Metaboliten EE) und aus diesem Grund wurde bei hohen Dosierungen festgestellt, dass es mit hohen Raten von östrogenen Nebenwirkungen wie Brustvergrößerung bei Frauen und Frauen verbunden ist Gynäkomastie bei Männern, aber auch mit Verbesserung der Symptome der Menopause bei postmenopausalen Frauen. [37] Es wurde vermutet, dass sehr hohe Dosierungen (z. B. 40 mg / Tag, die manchmal in der klinischen Praxis für verschiedene Indikationen verwendet werden) von NETA (und von) Verlängerung Norethisteron) kann zu einem erhöhten Risiko für Venentherapien führen Romboembolismus (VTE) analog zu hohen Dosierungen (über 50 μg / Tag) von EE, und dass sogar NETA-Dosierungen von 10 bis 20 mg, die EE-Dosierungen von etwa 20 bis 30 μg / Tag entsprechen, bei bestimmten Frauen assoziiert sein können mit erhöhtem Risiko. [38][39]


Überdosis [ edit ]


Es gibt keine Berichte über schwerwiegende Nebenwirkungen bei einer Überdosierung von Norethisteron, selbst bei kleinen Kindern. [40] Als solche Überdosierung in der Regel erfordert keine Behandlung. [40] Hohe Dosen von bis zu 60 mg / Tag Norethisteron wurden für längere Behandlungszeiten ohne schwerwiegende Nebenwirkungen untersucht. [32]


Interactions [


] 5α-Reductase spielt eine wichtige Rolle im Metabolismus von Norethisteron, und 5α-Reduktase-Inhibitoren wie Finasterid und Dutasterid können dessen Metabolismus hemmen. -Zitat benötigt [19456525] Norethisteron wird teilweise metabolisiert Hydroxylierung durch CYP3A4 und Inhibitoren und Induktoren von CYP3A4 können die zirkulierenden Norethisteronspiegel signifikant verändern. [1] Beispielsweise wurde festgestellt, dass die CYP3A4-Induktoren Rifampicin und Bosentan die Norethisteron-Exposition um 42% bzw. 23% und die CYP3A4-Induktoren Carbamazepin und St. John's verringern Es wurde auch gefunden, dass Würze die Clearance von Norethisteron beschleunigt. [1]


Pharmacology [ edit ]


Pharmacodynamics [ edit


. Norethisteron ist ein potentes Progestogen und ein schwaches Androgen und Östrogen. [4] Das heißt, es ist ein starker Agonist des Progesteronrezeptors (PR) und ein schwacher Agonist des Androgenrezeptors (AR) und des Östrogenrezeptors (ER). [4] selbst hat Norethisteron selbst unbedeutende Affinität zum ER; Seine östrogene Aktivität stammt von einem aktiven Metaboliten, der in sehr geringen Mengen gebildet wird, Ethinylestradiol (EE), einem sehr potenten Östrogen. [4] Norethisteron und seine Metaboliten haben eine vernachlässigbare Affinität für den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und den Mineralocorticoid-Rezeptor (MR) ) und haben daher keine Glucocorticoid-, Antiglucocorticoid-, Mineralocorticoid- oder Antimineralocorticoid-Aktivität. [4]


























































































Relative Affinitäten (%) von Norethisteron, Metaboliten und Prodrugs
Verbindung PR AR ER GR MR SHBG CBG
Norethisteron [196591533] 67–75 67–75 0–1 0–3 16 0
5α-Dihydronorethisteron a 25 27 0 0 ? ? ?
3α, 5α-Tetrahydronorethisteron a 1 0 0–1 0 ? ?
3α, 5β-Tetrahydronorethisteron a 0 0 ?
3β, 5α-Tetrahydronorethisteron a 1 0 0-8 0 ? ?
Ethinylestradiol 15–25 1-3 112 1-3 0 0,18 0
Norethisteronacetat b 20 5 1 0 0 ?
Norethisteron enanthate b ?
Noretynodrel b 6 0 2 0 0 0 0
Etynodiol b 1 0 11–18 0 ?
Etynodioldiacetat b 1 0 0 0 0 ?
Lynestrenol b 1 1 3 0 0 ?
Hinweise: Werte sind Prozentangaben (%). Referenzliganden (100%) waren Promegestein für die PR PR Metribolon für die AR Estradiol für die ER Dexamethason für die GR , Aldosteron für MR Dihydrotestosteron für SHBG und Cortisol für CBG . Fußnoten: a = Metabolit von Norethisteron. b = Prodrug von Norethisteron und / oder anderen aktiven Metaboliten. Quellen: [4][41][42][43][44]

Progestogene Aktivität ]


Norethisteron zeigt eine achtfach höhere Progestationsaktivität als Progesteron. [45] Es ist auch ein starkes Progestogen und bindet an das PR mit etwa 150% der Affinität von Progesteron. [4] Im Gegensatz dazu haben die Stammverbindungen Testosteron, Nandrolon (19-Nortestosteron) und Ethisteron (17α-Ethynyltestosteron) 2%, 22% und 44% der relativen Bindung Affinität von Progesteron zur PR. [46] Im Gegensatz zu Norethisteron besitzt sein Hauptaktivstoff 5α-Dihydronorethisteron (5α-DHNET), der durch 5α-Reduktase gebildet wird, sowohl eine progestogene als auch eine ausgeprägte antiprogestogene Wirkung, [47] Seine Affinität für die PR ist im Vergleich zu Norethisteron nur bei 25% der von Progesteron stark reduziert. [4] Norethisteron produziert ähnliche Veränderungen im Endometrium und in der Vagina, wie zum Beispiel die Endometriumtransformation, und ist in ähnlicher Weise antigonado tropisch, ovulationshemmend und thermogen bei Frauen im Vergleich zu Progesteron, das mit seiner progestogenen Aktivität übereinstimmt. [48][46][49]


Androgene Aktivität [ edit


Norethisteron hat etwa 15% davon Die Affinität des anabole-androgenen Steroids (AAS) Metribolon (R-1881) für die AR ist schwach androgen. [4] Im Gegensatz zu Norethisteron zeigt 5α-DHNET, der Hauptmetabolit von Norethisteron, eine höhere Affinität für die AR mit etwa 27% der Affinität von Metribolon. [4] Obwohl 5α-DHNET eine höhere Affinität für die AR hat als Norethisteron, hat es im Vergleich zu Norethisteron in Nagetier-Bioassays die androgene Potenz signifikant verringert und fast aufgehoben. [50][51] Ähnliche Ergebnisse wurden für Ethisteron (17α-Ethynyltestosteron) und seinen 5α-reduzierten Metaboliten beobachtet, während die 5α-Reduktion sowohl die AR-Affinität als auch die androgene Wirksamkeit von Testosteron und Nandrol erhöhte ein (19-Nortestosteron) in Nagetier-Bioassays. [51] Als solches scheint es, dass die Ethinylgruppe von Norethisteron an der C17α-Position für den Verlust der Androgenität bei der 5α-Reduktion verantwortlich ist. [51] 19659081] Es wurde festgestellt, dass Norethisteron (0,5 bis 3 mg / Tag) die zirkulierenden SHBG-Spiegel dosisabhängig senkt, was eine häufige Eigenschaft von Androgenen ist und auf eine AR-vermittelte Unterdrückung der SHBG-Produktion in der Leber zurückzuführen ist. [31] Das Arzneimittel hat auch Östrogene Aktivität und Östrogene erhöhen bekanntermaßen die SHBG-Leberproduktion und den Blutkreislauf, sodass die androgene Aktivität von Norethisteron in dieser Hinsicht seine östrogene Aktivität überwältigt. [31]

Norethisteron ein beträchtlicher Teil (36%) von SHBG im Umlauf. [4] Obwohl es eine geringere Affinität für SHBG aufweist als endogene Androgene und Estrogene, [52] kann Norethisteron Testosteron aus SHBG verdrängen und dadurch den freien Testos erhöhen Teronspiegel, und diese Wirkung kann zu ihren schwachen androgenen Wirkungen beitragen. [53]


Estrogene Aktivität [ edit ]



Norethisteron bindet mit 0,07% an ERs, ERa und ERβ 0,01% der relativen Bindungsaffinität von Estradiol. [54] Aufgrund dieser sehr niedrigen relativen Affinitäten ist es als Ligand der ERs bei klinischen Konzentrationen selbst inaktiv. [4] Norethisteron hat sich jedoch als Substrat für erwiesen Aromatase und wird in der Leber zu einem geringen Anteil (0,35%) in das hochwirksame Östrogen EE umgewandelt, und aus diesem Grund hat Norethisteron, im Gegensatz zu den meisten anderen Progestinen, eine gewisse östrogene Aktivität. [4] Jedoch mit üblichen Norethisteron-Dosen Bei oralen Kontrazeptiva (0,5 bis 1 mg) ist die Menge an produziertem EE niedrig, und es wurde gesagt, dass sie wahrscheinlich ohne klinische Relevanz sind. [4] Umgekehrt werden Dosen von 5 und 10 mg Norethisteron, die bei der Behandlung verwendet werden von gynäkologischen di werden in Raten von 0,7% und 1,0% umgerechnet und produzieren EE-Spiegel, die denjenigen entsprechen, die mit 30 bzw. 60 µg EE-Dosen erzeugt wurden. [2][4] Die EE-Spiegel, die durch 0,5 und 1 mg Norethisteron gebildet wurden, waren bisher basierend auf höheren Dosierungen als entsprechend 2 bzw. 10 μg EE-Dosierungen geschätzt. [2]


Neurosteroidaktivität edit


Wie Progesteron und Testosteron wird Norethisteron zu 3,5 metabolisiert -Tetrahydro-Metaboliten. [55] Ob diese Metaboliten von Norethisteron mit dem GABA-Rezeptor A interagieren, ist ähnlich wie die 3,5-Tetrahydro-Metaboliten von Progesteron und Testosteron wie Allopregnanolon bzw. 3α-Androstanoldiol scheint nicht untersucht worden zu sein und bedarf daher einer Klärung. [55]


Steroidogenesehemmung [ edit ]


Norethisteron ist ein Substrat für 5α-Reduktase und ist als Inhibitor bekannt. mit 4,4% bzw. 20,1% Inhibierung bei 0,1 bzw. 1 μM. [4] Die therapeutischen Konzentrationen von Norethisteron liegen jedoch im niedrigen nanomolaren Bereich, so dass diese Wirkung bei typischen Dosierungen möglicherweise klinisch nicht relevant ist. [4] [4] [4]

Es wurde gefunden, dass Norethisteron und sein aktiver Hauptmetabolit 5α-DHNET als irreversible Aromataseinhibitoren wirken (K i = 1,7 μM bzw. 9,0 μM). [56] Jedoch wie im Fall von 5α-Reduktase sind die erforderlichen Konzentrationen wahrscheinlich zu hoch, um bei typischen Dosierungen klinisch relevant zu sein. [4] Speziell wurde 5α-DHNET in seiner Hemmung der Aromatase untersucht und als selektiv bei der Hemmung der Aromatase befunden und beeinflußt die Cholesterinseitenkettenspaltung nicht Enzym (P450scc), 17α-Hydroxylase / 17,20-Lyase, 21-Hydroxylase oder 11β-Hydroxylase. [56] Da es nicht aromatisiert ist (und daher nicht in einen Östrogenmetaboliten umgewandelt werden kann), im Gegensatz zu Norethisteron, 5α-DHNET wurde als Potenti vorgeschlagen al therapeutisches Mittel bei der Behandlung von ER-positivem Brustkrebs. [56]


Andere Aktivitäten [ edit


Norethisteron ist ein sehr schwacher Inhibitor von CYP2C9 und CYP3A4 (IC 50 = 46 & mgr; M bzw. 51 & mgr; M), aber diese Aktionen erfordern sehr hohe Konzentrationen an Norethisteron, die weit über den therapeutischen Zirkulationswerten liegen (die im nanomolaren Bereich liegen) und daher wahrscheinlich klinisch nicht relevant sind. [4]

Es wurde gefunden, dass Norethisteron und einige seiner 5α-reduzierten Metaboliten vasodilatierende Wirkungen bei Tieren hervorrufen, die unabhängig von Sexualsteroidrezeptoren sind und daher scheinbar nicht genomisch wirken. [57]


Pharmacokinetics edit ]


Norethisteron- und Ethinylestradiol-Spiegel über 24 Stunden nach einer oralen Einzeldosis von 10 mg NETA bei postmenopausalen Frauen. [31]

Norethisteron- und Ethinylestradiol-Spiegel über 8 Wochen nach einmaliger intramuskulärer Verabreichung Injektion von 200 mg NETE bei prämenopausalen Frauen. [58]

Die Pharmakokinetik von Norethisteron wurde überprüft. [4][59]


Absorption [ edit ]


Die orale Bioverfügbarkeit von Norethisteron liegt zwischen 47 und 73%. mit einer mittleren oralen Bioverfügbarkeit von 64%. [2][3] Es wurde festgestellt, dass die Mikronisierung die orale Bioverfügbarkeit von Norethisteron signifikant verbessert, indem die intestinale Resorption erhöht und der Darmmetabolismus verringert wird. [4] Es wurde eine einmalige orale Dosis von 2 mg Norethisteron gefunden in maximalen zirkulierenden Spiegeln des Wirkstoffs von 12 ng / ml (40 nmol / l), während eine orale Einzeldosis von 1 mg Norethisteron in Kombination mit 2 mg Estradiol zu Höchstwerten von Norethisteron von 8,5 ng / ml (29 nmol / l) führte Eine Stunde nach der Verabreichung. [4]


Distribution [ edit ]


Die Plasmaproteinbindung von Norethisteron beträgt 97%. [4] Es ist zu 61% an Albumin gebunden und 36% gebunden % an SHBG gebunden. [4]


Metabolism [ edit


Norethisteron hat eine Eliminationshalbwertszeit von 5,2 bis 12,8 Stunden mit einer mittleren Eliminationshalbwertszeit von 8,0 Stunden. [2] Der Metabolismus von Norethisteron ist sehr ähnlich das von Testosteron (und Nandrolon) und wird hauptsächlich über die Reduktion der Δ 4 -Doppelbindung an 5α- und 5β-Dihydronorethisteron durchgeführt, worauf die Reduktion der C3-Ketogruppe auf die vier Isomere von 3 folgt, 5-Tetrahydronorethisteron. [4] Diese Umwandlungen werden durch 5α- und 5β-Reduktase und 3α- und 3β-Hydroxysteroiddehydrogenase sowohl in der Leber als auch in extrahepatischen Geweben wie der Hypophyse, der Uterus, der Prostata, der Vagina und der Brust katalysiert. [60] Mit Ausnahme von 3α, 5α- und 3β, 5α-Tetrahydronorethisteron, die eine signifikante ER-Affinität aufweisen und bis zu einem gewissen Grad östrogen sind, sind die 3,5-Tetrahydro-Metaboliten von Norethisteron hinsichtlich der Affinität für Sexualsteroid inaktiv Rezeptoren (insbesondere die PR, AR und ER). [61][62][63] Eine kleine Menge Norethisteron wird auch von Aromatase in EE umgewandelt. [2][4][38] Norethisteron wird auch durch Hydroxylierung in der Leber metabolisiert, hauptsächlich durch CYP3A4. [1] Einige Konjugationen (einschließlich Glucuronidierung und Sulfatierung) ) [60][64] von Norethisteron und seinen Metaboliten tritt trotz sterischer Hinderung durch die Ethinylgruppe bei C17α auf. [4] Die Ethinylgruppe von Norethisteron bleibt in etwa 90% aller seiner Metaboliten erhalten. [4]


Elimination edit ]


Norethisteron wird zu 33 bis 81% im Urin und zu 35 bis 43% im Stuhl ausgeschieden. [65]


Chemistry [ edit



Norethisterone auch bekannt als 17α-Ethinyl-19-nortestosteron oder als 17α-Ethynylestra-4-en-17β-ol-3-on, ist ein synthetisches Estran-Steroid und ein Testosteron-Derivat. [66][67] Es ist insbesondere ein Testosteron-Derivat, bei dem An der C17α-Position wurde eine Ethinylgruppe und an der Methylgruppe die Ethylgruppe hinzugefügt Die Position C19 wurde entfernt. daher ist es ein kombiniertes Derivat von Ethisteron (17α-Ethynyltestosteron) und Nandrolon (19-Nortestosteron). [66][67] Diese Modifikationen führen zu einer erhöhten progestogenen und oralen Aktivität und einer verminderten androgenen / anabolen Aktivität. [45]


Derivate [ edit ]



Norethisteron (NET) ist die übergeordnete Verbindung einer großen Gruppe von Progestinen, zu der die meisten der als 19-Nortestosteron-Derivate bekannten Progestine gehören. [68] Diese Gruppe ist nach chemischen Strukturen unterteilt Estrane (Derivate von Norethisteron) und die Gonane (18-Methylgonane oder 13β-Ethylestrane; Derivate von Levonorgestrel) und schließen die folgenden vermarkteten Medikamente ein: [69]



Einige davon wirken als Prodrugs von Norethisteron, einschließlich NETA, NETE, Etynodioldiacetat, Lynestrenol und Quingestanolacetat. [20][21][22] Noretynodrel kann auch eine Prodrug von Norethisteron sein. [4][2]


Nicht-17α-ethinyliert [


19-Nortestosteron e (19-NT) -Progestine, die technisch keine Derivate von Norethisteron sind (da sie keine C17α-Ethinylgruppe haben), aber immer noch eng miteinander verwandt sind (mit anderen Substitutionen an den Positionen C17α und / oder C16β), umfassen die folgenden auf dem Markt befindlichen Medikamente: [19659336] Synthesis [ edit ]

Chemische Synthesen von Norethisteron wurden veröffentlicht. [66][59]


Synthesis 1 [



Estradiol 3-methyl Ether ( 1 EME) wird teilweise auf das 1,5-Dien ( 2 ) reduziert, wie es auch für den ersten Schritt in der Synthese von Nandrolon der Fall ist. Die Oppenauer-Oxidation transformiert dann die C17β-Hydroxylgruppe in eine Keton-Funktionalität ( 3 ). Dieses wird dann mit Metallacetylid zu der entsprechenden C17α-Ethinylverbindung umgesetzt ( 4 ). Die Hydrolyse des Enolethers unter milden Bedingungen führt direkt zu ( 5 ), [70] das wie Noretynodrel zu sein scheint (obwohl Lednicer in seinem Buch "Etynodrel" angibt (was ein Synonym für Etynodiol sein kann). Etynodrel ist mit einem Chloratom verbunden, ein oral wirksames Progestin. This is the progestogen component of the first oral contraceptive to be offered for sale (i.e., Enovid). Treatment of the ethynyl enol ether with strong acid leads to norethisterone (6).[10]

In practice, these and all other combined oral contraceptives are mixtures of 1 to 2% EE or mestranol and an oral progestin. It has been speculated that the discovery of the necessity of estrogen in addition to progestin for contraceptive efficacy is due to the presence of a small amount of unreduced EME (1) in early batches of 2. This when subjected to oxidation and ethynylation, would of course lead to mestranol (3). In any event, the need for the presence of estrogen in the mixture is now well established experimentally.


Synthesis 2[edit]



Norethisterone is made from estr-4-ene-3,17-dione (bolandione), which in turn is synthesized by partial reduction of the aromatic region of the 3-O-methyl ether of estrone with lithium in liquid ammonia, and simultaneously of the keto group at C17α to a hydroxyl group, which is then oxidized back to a keto group by chromium trioxide in acetic acid. The conjugated C4-C5 olefin and the carbonyl group at C3 is then transformed to dienol ethyl ether using ethyl orthoformate. The obtained product is ethynylated by acetylene in the presence of potassium tert-butoxide. After hydrochloride hydrolysis of the formed O-potassium derivative, during which the enol ether is also hydrolyzed, and the remaining double bond is shifted, the desired norethisterone is obtained.


History[edit]


Norethisterone was synthesized for the first time by chemists Luis Miramontes, Carl Djerassi, and George Rosenkranz at Syntex in Mexico City in 1951.[10] It was derived from ethisterone, and was found to possess about 20-fold greater potency as a progestogen in comparison.[76] Norethisterone was the first highly active oral progestogen to be synthesized, and was preceded (as a progestogen) by progesterone (1934), ethisterone (1938), 19-norprogesterone (1944), and 17α-methylprogesterone (1949) as well as by nandrolone (1950), whereas noretynodrel (1952) and norethandrolone (1953) followed the synthesis of norethisterone.[11][12] The drug was first introduced, alone as Norlutinin the United States in 1957.[13] Norethisterone was subsequently introduced in combination with mestranol as Ortho-Novum in the United States in 1963, and was the second progestin, after noretynodrel in 1960, to be used in an oral contraceptive.[12] In 1964, additional contraceptive preparations containing norethisterone in combination with mestranol or EE, such as Norlestrin and Norinylwere marketed in the United States.[12]


Society and culture[edit]


Generic names[edit]


Norethisterone is the INN and BAN of the drug while norethindrone is its USAN.[66][67]


Brand names[edit]


Norethisterone (NET), including as NETA and NETE, has been marketed under very large number of brand names throughout the world.[67][18]




























Formulations and brand names of norethisterone and esters
CompositionDoseBrand namesUse
NET onlyLow (e.g., 0.35 mg)Camila, Errin, Heather, Jencycla, Jolivette, Locilan, Micro-Novum, Micronovum, Micronor, Nor-QD, Nora, Noriday, Ortho MicronorProgestogen-only oral contraceptive
NET or NETA onlyHigh (e.g., 5 mg, 10 mg)Aygestin, Lupaneta Pack (combination pack with leuprorelin), Norcolut, Norlutate, Primolut N, Primolut Nor, SH-420, UtovlanGynecological disorders and other uses
NETE onlyInjection (e.g., 200 mg)Depocon, Doryxas, NET-EN, Noristerat, Norigest, Nur-IsterateProgestogen-only injectable contraceptive
NET or NETA with ethinylestradiolLow (e.g., 0.4 mg, 0.5 mg, 0.75 mg, 1 mg, 1.5 mg)Aranelle, Balziva, Binovum, Brevicon, Brevinor, Briellyn, Cyclafem, Dasetta, Estrostep, Femcon, Generess, Gildagia, Gildess, Jinteli, Junel, Larin, Leena, Lo Loestrin, Lo Minastrin, Loestrin, Lolo, Lomedia, Microgestin, Minastrin, Modicon, Nelova, Norimin, Norinyl, Nortrel, Ortho, Ortho-Novum, Ovcon, Ovysmen, Philith, Primella, Select, Synphase, Synphasic, Tilia, Tri-Legest, Tri-Norinyl, Trinovum, Vyfemla, Wera, Wymzya, Zenchent, ZeosaCombined oral contraceptive
NET with mestranolLow (e.g., 1 mg, 2 mg)Norethin, Noriday, Norinyl, Norquen, Ortho-Novum, SophiaCombined oral contraceptive
NETA with estradiolLow (e.g., 0.1 mg, 0.5 mg)Activella, Activelle, Alyacen, Cliane, Climagest, Climesse, Cliovelle, CombiPatch, Elleste Duet, Estalis, Estropause, Eviana, Evorel, Kliane, Kliofem, Kliogest, Kliovance, Mesigyna, Mesygest, Mimvey, Necon, Novofem, Nuvelle, Sequidot, Systen, TrisequensCombined menopausal hormone therapy
NETE with estradiol valerateInjection (e.g., 50 mg)Chinese Injectable No. 3, Efectimes, Ginediol, Mesigyna, Mesilar, Meslart, Mesocept, Mesygest, Nofertyl, Nofertyl Lafrancol, Noregyna, Norestrin, Norifam, Norigynon, Nostidyn, Sexseg, SolounaCombined injectable contraceptive
Abbreviations: NET = Norethisterone. NETA = Norethisteronacetat. NETE = Norethisteron-Enanthogenat. Sources: [77][78][79][80]

Availability[edit]


United States[edit]



Norethisterone was previously available alone in 5 mg tablets under the brand names Norlutin in the United States, but this formulation has since been discontinued in this country.[81] However, NETA remains available alone in 5 mg tablets under the brand name Aygestin in the United States.[81] It is one of the only non-contraceptive progestogen-only drug formulations that remains available in the United States.[81] The others include progesterone, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetate, and hydroxyprogesterone caproate, as well as the atypical agent danazol.[81]

Both norethisterone and NETA are also available in the United States as contraceptives.[81] Norethisterone is available both alone (brand names Camila, Errin, Heather, Micronor, Nor-QD, others) and in combination with EE (Norinyl, Ortho-Novum, others) or mestranol (Norinyl, Ortho-Novum, others), while NETA is available only in combination with EE (Norlestrin, others).[81] NETE is not available in the United States in any form.[81][82][83]


Research[edit]


Norethisterone, as NETA and NETE, has been studied for use as a potential male hormonal contraceptive in combination with testosterone in men.[84]


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Further reading[edit]


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1 comment:

  1. UnknownApril 7, 2020 at 6:45 AM

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